• 在许多眼科临床试验中，ETDRS BCVA是视力改善的主要终点。BCVA的标准化测量和采集是试验成功的关键。

• 为了在引起重度低视力的罕见视网膜疾病患者中测量具有临床意义的效应，FDA鼓励申办方创建新的临床终点，如多亮度移动测试（MLMT）。

• 用开发于评估低视力和眼球震颤严重受累患者视力的标准化指标的另一个示例是FST。

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• 背景

2008年，美国食品药品监督管理局和美国国立卫生研究院国家眼科研究所主办了一次公开研讨会，即《眼科临床试验设计和终点研讨会》，讨论制定眼科临床试验标准，特别关注视力研究中使用的临床终点。其中一个讨论部分集中于作为结局指标的视力参数。FDA将多个视觉功能指标视为评价眼科药物疗效和安全性的临床试验可接受的主要终点，包括但不限于：视力、视野、对比敏感度和色觉^[1]。研讨会的这一部分还讨论了，虽然Snellen 视力表100多年来一直是临床评估视力的有效工具，糖尿病性视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）最佳矫正视力（BCVA）方案提供了临床试验中更标准化的视力测量和可用作统计分析目的连续型变量的“计算视力评分”^[2]。眼科临床研究领域集中于严重的视力受损，特别是在致盲性遗传性视网膜疾病（IRD）的基因治疗领域。随着近年来研究的扩展，临床终点也随着时间的推移而发展。

视力测试：

在许多眼科临床试验中，ETDRS BCVA是视力改善的主要终点。BCVA的标准化测量和采集是试验成功的关键。通过对中心技师、场地进行认证和对中心检查数据核查。实现视力检查流程标准规范化和一致性测量。

2013年，Ian Bailey和Jan Lovie-Kitchin发表了他们关于Bailey-Lovie视力表的开创性文章，引用低视力研究的视力测试中对精确度的需求作为其设计的基础^[3]。他们指出了标准化在临床研究测试中的重要性，包括每行中具有相同数量的视标，大小变化的恒定比率，行内和行间视标之间的间距与视标大小成正比。标准化的另一个关键因素是根据最小分辨角对数或logMAR记录视力数据。logMAR方法还允许逐个字母进行评分，为视力测量提供了更高的精确度^[4]。

ETDRS视力表是最著名的“logMAR视力表”，基于Bailey-Lovie视力表的设计原理，已成为BCVA测试的金标准。大多数将视力作为主要终点的研究使用ETDRS BCVA。与Bailey-Lovie视力表一样，ETDRS视力表每个大小水平上有5个字母，精确为0.10个对数单位的大小递增，以及字母和行之间具有标准化间距。ETDRS还规定了LogMAR中的敏锐度，并对准确读取的每个额外字母给予相同的评分。两个视力表之间的差异是标准测试距离（Bailey-Lovie为6米，ETDRS为4米）和字母系列（1968年英国标准字母与Sloan字母）^[5]。

多亮度移动测试

在其2020年指南文件“视网膜疾病的人类基因疗法”中，美国食品药品监督管理局（FDA）认识到需要新的终点。他们鼓励申办方提出新的临床终点，以测量视网膜疾病患者中具有临床意义的效应，尤其是传统疗效终点可能不适用的罕见视网膜疾病患者。FDA举例说明了在不同光照水平下测量迁移率的新的主要疗效终点，用于帮助确立Spark Therapeutic的LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) 的上市批准^[8]。

FDA指南中提到的新终点，称为多亮度移动测试（MLMT），首次开发用于基因疗法(LUXTURNA)的I期试验，治疗RPE65介导的IRD，如Leber先天性黑蒙症（LCA）。未经治疗的RPE65介导的IRD最终导致患者丧失检测任何强度光的能力，使得独立导航受到严重限制^[9]。 MLMT将视力、视野和光敏感度等方面结合成可量化的指标。在这项测试中，受试者被要求在MLMT路线上跟随箭头前进，同时避开路径上或附近的障碍物，观察凸起的台阶并探测路线尽头的门。该路线最多可在9个标准化光照水平下进行，单眼贴片和/或双眼不贴片。每次路线尝试都是视频和音频记录，通常由独立的、设盲的分级人员进行分级^[10]。MLMT用于进一步的I期和III期研究，并在另一项研究中验证其能够区分视力正常和视力受损的受试者。此外，它可以确定视力受损受试者的一系列表现，以及跟踪该人群中表现随时间的下降^[11]。

MLMT评估个体的功能性视力，或独立进行视觉依赖性日常生活活动的能力，其对生活质量有很大影响。也许同样重要的是，它为临床试验使用提供了标准化和可量化的评估。

全视野刺激测试

开发用于评估低视力和眼球震颤严重受累患者视力的标准化指标的另一个示例是全视野刺激测试（FST）。FST的最初目的是作为一种量化LCA中视觉阈值的技术，其中传统的结局指标，如视力和视野，对于大多数患者来说很难（如果不是不可能）进行。FST会话估计患者几乎检测不到的阈值或刺激强度。呈现不同强度的刺激，并且患者通过按下反应按钮指示是否可见。为了有效地估计阈值，采用算法适应性地选择所呈现的强度^[12]。

虽然FST最初是作为评估LCA患者严重视力损害的方法开发的，但其通过不同颜色光的刺激测量暗适应敏感度的易用且方便的方法也被用于其他罕见IRD的研究中，如Stargardt病和迟发型视网膜变性（L-ORD）^[13]。 FST也可与MLMT配合，因为MLMT固有的天花板效应可部分限制对RPE65-LCA患者功能性视力评估改善的评估。将两者配合扩展了MLMT的测量范围。此外，LCA其他基因型的视觉缺陷对于视杆细胞可能不如视锥细胞突出，因此使用FST比移动测试能更好地评估^[14]。

开发用于视力研究的临床终点标准显然对发现眼科疾病的新治疗方法至关重要。ETDRS BCVA一直是基础终点，但近年来，临床研究领域已扩展至重度视力损害，尤其是在致盲性IRD的基因疗法方面。随着近年来研究的扩展，临床终点也随着时间的推移而发展。

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