* 肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因

* 转移性肺癌患者的5年相对生存率为6%

* 靶向致癌位点的ADC在临床试验中延长了患者的无进展生存期

根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占病例的81%。NCI将NSCLC定义为除小细胞肺癌（SCLC）以外的任何类型的上皮性肺癌。最常见的NSCLC类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌，但也有其他几种类型较少见，所有类型都可能以不常见的组织学变异形式出现。虽然NSCLC与吸烟有关，但腺癌可能在从未吸烟的患者中发现。

大多数患者被诊断为晚期肺癌，转移性肺癌患者的5年相对生存率为6%。传统的化疗和手术在这些患者中的疗效有限。显然，对于这种巨大的未满足医疗需求，需要新的治疗方法。

抗体-药物偶联物（ADC）药物类别可能是正在开发的靶向治疗中数量最多的。虽然并非所有为NSCLC开发的ADC都用于基因组定义的肺癌亚群，但它们仍可被视为靶向药物，因为它们针对特定靶点起作用。

ADC由三个部分组成：选择性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体、细胞毒药物载荷和可裂解或不可裂解的连接子。它们提供了将高效细胞毒剂递送到表达预定细胞表面靶点的癌细胞的独特潜力，从而发挥了细胞毒性化疗和靶向治疗的双重能力。

以下是早期阶段的试验。后期的临床前研究和I期研究收集的初步图像将受益于这些图像的安全和质量控制管理，从而避免不必要的混乱和潜在的关键数据处理错误，这些数据支持未来的研究和募资努力。

曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是第一个获得FDA批准用于HER-2+ NSCLC患者的ADC，批准于2022年8月，基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验的结果。自那以后，针对其他靶点的ADC正在开发中。以下是一些在2022年或2023年首次列在ClinicalTrials.gov上的I期和II期ADC治疗NSCLC的临床试验，目前正在招募或尚未招募。

2023年5月刚在ClinicalTrials.gov上发布的一项II期临床试验正在研究由Daiichi Sankyo开发的HER3靶向ADC Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）。HER3-DXd是一种潜在的首创HER3靶向ADC。2021年，它在转移性EGFR突变的NSCLC患者中获得了FDA突破性治疗认定。

这项II期临床试验（NCT05865990）由MedSIR与Daiichi Sankyo联合开展，将招募患有转移性乳腺癌、具有活跃脑转移的晚期NSCLC或活跃实体瘤脑膜转移/疾病（LMD）的患者。

Mythic Therapeutics开发了MYTX-011，这是一种临床验证的vcMMAE连接子-载荷与新型pH依赖性抗cMET抗体的耦合ADC。AACR 2023的摘要报告了令人鼓舞的临床前发现，假设通过在酸性内体pH下快速失去亲和力的抗体工程化将增强ADC在cMET+肿瘤细胞中的摄取和疗效，从而为更广泛的患者群体，包括更多具有中等cMET水平的患者带来益处。

2022年12月在ClinicalTrials.gov上发布了一项I期开放标签多中心研究，以评估MYTX-011在局部晚期、复发性或转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效（NCT05652868）。研究将分为两部分进行。第一部分将评估MYTX-011的安全性和耐受性，并确定第二部分中要研究的剂量。第二部分将包括具有cMET过表达或MET扩增/外显子14跳跃突变的NSCLC患者。这些是当前未满足医疗需求的患者群体。

Eisai和Bristol Myers Squibb共同开发了Farletuzumab Ecteribulin（前称MORAb-202）。MORAb-202是一种新型抗体-药物偶联物，由Farletuzumab（抗叶酸受体α[FRα]抗体）与Eribulin（微管抑制剂）作为载荷连接而成。发表在《Clinical Cancer Research》上的I期人体研究结果表明，MORAb-202在FRα阳性实体瘤中表现出有前景的抗肿瘤活性。

2022年10月在ClinicalTrials.gov上发布了一项II期开放标签随机研究（NCT05577715），研究对象为在之前治疗中进展的转移性NSCLC腺癌（AC）患者。该研究的目的是描述MORAb-202的安全性和耐受性，并评估先前治疗过的转移性NSCLC AC患者的客观反应率。

另一个FRα靶向ADC，PRO1184，由ProfoundBio开发。PRO1184由选择性结合FRα的人单克隆抗体、新型可裂解亲水性连接子和拓扑异构酶1抑制剂载荷Exatecan组成。临床前模型显示PRO1184具有强大的抗肿瘤活性。

2022年10月在ClinicalTrials.gov上发布了一项I/II期临床试验（NCT05579366）。这项研究将评估PRO1184在实体瘤（包括转移性NSCLC）患者中的安全性，包括副作用，并确定PRO1184的特性。研究将包括两部分：剂量递增和剂量扩展。据ADC Review报道，2023年1月该研究中的第一名患者已经给药。

鉴于转移性肺癌患者的相对生存率低，并且传统的化疗和手术疗效有限，ADC代表了一种潜在的重要治疗选择。虽然曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu）仍然是唯一获得FDA批准用于NSCLC的ADC，但有许多新的治疗方法正在临床试验中。